Alzheimer Hastalığının Kökenini Ortaya Çıkarmak

Case Western Reserve Üniversitesi araştırmacıları, prionları (ölümcül tedavi edilemez hastalıklara neden olan yanlış katlanmış proteinler) inceleyen insan prionlarının beyindeki replikasyonlarından sorumlu olan yüzey özelliklerini ilk kez belirlediler.

Araştırmanın nihai amacı, insanlarda prion hastalığını durdurmak için bir strateji tasarlamaya yardımcı olmak ve nihayetinde Alzheimer ve diğer nörodejeneratif hastalıklar üzerinde çalışmak için yeni yaklaşımları tercüme etmektir.

Bilim adamları henüz Alzheimer hastalığının kesin nedenini keşfetmediler, ancak protein sorunlarının ortaya çıkmasında ve ilerlemesinde rol oynadığı konusunda büyük ölçüde hemfikir. Alzheimer hastalığı ABD’de 6 milyondan fazla insanı etkiliyor ve Alzheimer Derneği, bu yıl bakımlarının yaklaşık 355 milyar dolara mal olacağını tahmin ediyor.

Araştırma, Case Western Reserve Üniversitesi Tıp Fakültesi’ndeki Patoloji Bölümü’ndeki Safar Laboratuvarı ve Proteomik ve Biyoinformatik Merkezi’nde ve Case Western Reserve’in New York’taki Brookhaven Laboratuvarları’ndaki Synchrotron Bioscience Merkezi’nde yapıldı. Case Western Reserve School of Medicine’de patoloji, nöroloji ve sinirbilim profesörü olan Jiri Safar, çalışmaya öncülük ediyor. PLOS Pathogens’in 17 Haziran sayısında “Yapısal olarak farklı harici alanlar, ana insan prionlarının replikasyonunu yönlendirir” raporu yayınlandı .

Prionlar ilk olarak 1980’lerin sonlarında, nükleik asit içermeyen canlı hücrelerde kendini kopyalayabilen protein içeren biyolojik bir ajan olarak keşfedildi. Tıbbi olarak bulaşan insan prion hastalıklarının ve ayrıca sığır süngerimsi ensefalopati (BSE, “deli dana hastalığı”) prionlarının hayvanlara bulaşmasının halk sağlığı üzerindeki etkisi, kendi kendini kopyalayan proteinin yeni bir bilimsel konseptinin gelişimini önemli ölçüde hızlandırdı.

İnsan prionları, beyindeki komşu normal proteinlere bağlanabilir ve mikroskobik deliklere neden olabilir. Özünde beyni süngerimsi yapılara çevirerek bunama ve ölüme yol açarlar. Bu keşifler, insanlarda diğer nörodejeneratif bozuklukların kökeni ve yayılmasında prion benzeri mekanizmaların yer alıp alamayacağına dair devam eden bilimsel tartışmalara yol açtı.

Safar, “İnsan prion hastalıkları, muhtemelen en heterojen nörodejeneratif bozukluklardır ve büyüyen bir araştırma grubu, bunların farklı insan prion suşlarından kaynaklandığını göstermektedir.” Dedi. “Ancak, insan prionlarının yapısal çalışmaları, kısmen, her zaman ölümcül olan ve tedavisi olmayan hastalıkları araştırmak için gerekli olan karmaşık moleküler özellikleri ve engelleyici biyogüvenlik gereksinimleri nedeniyle, kemirgen laboratuvar prionlarındaki son ilerlemenin gerisinde kalmıştır.”

Araştırmacılar, insan prionlarını incelemek için üç aşamalı yeni bir süreç geliştirdiler.

İnsan beyninden türetilen prionlar ilk olarak yüksek yoğunluklu bir senkrotron X-ışını ışınına maruz bırakıldı. Bu ışın, kısa ışık patlamalarıyla prionun yüzey kimyasal bileşimini seçici ve aşamalı olarak değiştiren hidroksil radikal türlerini yarattı. Bu tür ışık kaynağının benzersiz özellikleri, muazzam yoğunluğunu içerir; güneşten Dünya’ya gelen ışıktan milyonlarca kat daha parlak olabilir.
Prionların kısa ışık patlamaları ile hızlı kimyasal modifikasyonları, anti-prion antikorları ile izlendi. Antikorlar, prion yüzey özelliklerini ve priona özgü, suşa dayalı farklılıkların tam bölgelerini tanımlayan kütle spektrometrisini tanır ve prion kusurlarının daha da kesin bir tanımını sağlar.
Aydınlatılmış prionların daha sonra bir test tüpünde çoğaltılmasına izin verildi. Senkrotron onları değiştirirken replikasyon aktivitelerinin ilerleyici kaybı, prionların beyindeki replikasyonundan ve yayılmasından sorumlu olan temel yapısal elementlerin belirlenmesine yardımcı oldu.
Tıp Fakültesi’nde araştırma dekan yardımcısı ve çalışmanın ortak araştırmacısı Mark Chance, “Çalışma, farklı teşhis ve saldırganlıktaki prionlar arasındaki farklılıkları yansıtan yapısal öneme sahip bölgeleri belirlemek için kritik bir ilk adımdır” dedi. “Böylece, artık bu çekirdeklenme ve replikasyon bölgelerine bağlanacak ve hastalarda insan prion hastalığının ilerlemesini bloke edecek küçük moleküller tasarlamayı tasavvur edebiliriz.”

Chance, bu yapısal yaklaşımın, prionlara benzer şekilde hücreden hücreye protein yayılmasını içeren Alzheimer gibi diğer hastalıklarda yanlış katlanmış proteinler üzerindeki yapısal olarak önemli bölgelerin nasıl tanımlanacağına dair bir şablon da sağladığını söyledi.

Case Western Reserve’deki Safar Laboratuvarı 2008’de kuruldu ve yeni teşhis ve tedavi stratejileri geliştirmek için çok önemli olan nörodejeneratif hastalıkların anlaşılmasını geliştirmeye odaklanıyor. Chance aynı zamanda Tıp Fakültesi’ndeki Synchrotron Biosciences Merkezi ve Proteomik ve Biyoinformatik Merkezi’nin de yöneticisidir.

Araştırma ekibi, Ulusal Synchrotron Işık Kaynağı II’deki (NSLS-II) Biyolojik Malzemelerin X-ışını Ayak İzi (XFP) ışın hattından X-ışını ışınını kullandı. XFP ışın hattı, ABD Enerji Bakanlığı Bilim Ofisi Kullanıcı Tesisi olan NSLS-II ile ortaklaşa Case Western Reserve Üniversitesi Synchrotron Biosciences Merkezi tarafından işletilmektedir.